סנטה קלרה ממוקמת במרכז קובה. 4 שעות ממזרח להוואנה, כשעה מסיאנפואגוס ושעתיים מטרינידד. צמחה כמרכז חשוב לנסיעות וסחר בין מזרח למערב קובה. מוגדרת כעיר החמישית בגודלה בקובה.
בעיר התרחשו שני אירועים חשובים מאוד בהיסטוריה של המהפכה הקובנית.
בסוף 1958 נערך בסנטה קלרה הקרב שהכריע את המערכה בין כוחות המהפכנים לחייליו של בטיסטה. לסנטה קלרה חלק לא קטן בדרמה של 1962 שכמעט גרמה למלחמת עולם שלישית. במהלך משבר הטילים, הוצבו סמוך לעיר 4 משגרי טילים סובייטים שהיוו איום על ארה"ב.